🇹🇷 Türkçe

Şizofreni (SCZ)

Tanım (Definition)

Şizofreni; pozitif semptomlar, negatif semptomlar ve bilişsel bozukluklar olmak üzere üç semptom alanı ile tanımlanan şiddetli, kronik bir psikiyatrik bozukluktur. DSM-5 / ICD-11 kriterlerine göre, ≥6 ay boyunca karakteristik semptomlar ve ≥1 ay boyunca aktif evre semptomları gerektirir.

Semptomlar (Symptoms)

Pozitif semptomlar:

  • Sanrılar (Delusions)
  • Halüsinasyonlar (en yaygın olarak işitsel)
  • Organize olmamış düşünce ve konuşma
  • Organize olmamış veya katatonik davranış

Negatif semptomlar:

  • Sosyal geri çekilme ve künt afekt (flat affect)
  • Alogi (konuşma yoksulluğu)
  • Avolisyon (motivasyon eksikliği)
  • Anhedoni (haz alamama)

Bilişsel bozukluklar:

  • Çalışma belleği (working memory) kusurları
  • Bozulmuş yürütücü işlev (executive function)
  • İşlem hızında azalma

Kalıtılabilirlik ve Etiyoloji (Heritability and Etiology)

SCZ yüksek oranda kalıtılabilirdir (~%80), ancak ikiz uyumsuzluğu ve çevresel faktörler genetik olmayan katkılara işaret etmektedir. Çoğu vakanın temelinde karmaşık, poligenik bir risk mimarisi yatar. Gelişimsel anomaliler (nöronal göç, GABAerjik devreler) suçlanmaktadır.

Bütünleşik Sosyogelişimsel-Bilişsel Model (Integrated Sociodevelopmental-Cognitive Model)

Önde gelen bir çerçeve (Howes & Murray, 2014), SCZ’nin üç ana faktörün birleşiminden kaynaklandığını önermektedir:

  1. Gelişimsel Duyarlılaşma: Genetik risk (örneğin DISC1, NRG1) ve erken tehlikeler (obstetrik komplikasyonlar, çocukluk çağı olumsuzlukları) dopamin sistemini duyarlılaştırır.
  2. Sosyal Olumsuzluk: Göç, şehirlilik ve sosyal yenilgi gibi stresörler bilişsel şemaları paranoid yorumlara doğru yanlı hale getirir.
  3. Kısır Döngü: Akut stres, düzensiz ve aşırı presinaptik dopamin salınımını (yüksek sentez kapasitesi) tetikler. Bu, nötr uyaranlara önem atfedilmesi anlamına gelen sapkın belirginliğe (aberrant salience) yol açar; yanlı bilişsel şema bunu daha sonra psikotik deneyimler (örneğin sanrılar) olarak yanlış yorumlar. Ortaya çıkan paranoya stresi artırarak dopamini daha da düzensizleştirir ve inançları “sabitler”.

Dopamin Hipotezi: Presinaptik Kayma (Dopamine Hypothesis: Presynaptic Shift)

Geleneksel olarak postsinaptik D2 reseptör aşırı duyarlılığına (antipsikotiklerin hedefi) odaklanılmış olsa da, modern kanıtlar (50’den fazla PET/SPECT çalışmasının meta-analizi), işlev bozukluğunun birincil odağının presinaptik olduğunu göstermektedir:

  • Artmış DA Sentez Kapasitesi: Özellikle belirgin psikozu olan bireylerin striatumunda görülür.
  • Artmış DA Salınımı: Stres, amfetamin uyarımı veya kortikal glutamaterjik disinhibisyon ile tetiklenir.
  • Dinamik Doğa: DA düzensizliği statik değildir, dalgalanma gösterir ve prodromdan (ön belirti evresi) ilk psikotik atağa geçiş sırasında artar.

Glutamat-Dopamin Etkileşimi (Glutamate-Dopamine Interaction)

Modern kanıtlar (McCutcheon et al., 2020), şizofreninin sadece bir dopamin bozukluğu olmadığını, glutamaterjik ve dopaminerjik sistemler arasında karmaşık bir etkileşim içerdiğini göstermektedir:

  • NMDA Hipofonksiyonu: Prefrontal korteks ve hipokampustaki GABAerjik internöronlar üzerindeki NMDA glutamat reseptörlerinin azalmış işlevi, glutamaterjik piramidal nöronların disinhibisyonuna yol açar.
  • Devre Bozulması: Bu aşırı aktif glutamaterjik nöronlar daha sonra orta beyin dopamin nöronlarını aşırı uyararak striatumda gözlenen aşırı presinaptik dopamin salınımına neden olur.
  • Transmitter Haritalama: Striatal dopamin birincil olarak pozitif semptomlarla (halüsinasyonlar, sanrılar) ilişkilendirilirken, kortikal glutamaterjik kusurlar bilişsel ve negatif semptomlarla daha yakından bağlantılıdır.
  • Tedavi Direnci: Geleneksel D2 engelleyici antipsikotiklere yanıt vermeyen hastalar genellikle daha yüksek kortikal glutamat seviyeleri gösterir, bu da tedaviye dirençli vakalarda birincil bir glutamaterjik patolojiye işaret eder.

Epigenetik Mekanizmalar (Epigenetic Mechanisms)

  • PFC’de RELN hipermetilasyonu: Reelin promotörü SCZ beyninde hipermetiledir ve reelin ekspresyonunu azaltır. Reelin nöronal göçü kontrol eder; eksikliği gelişimsel anomalilere yol açabilir. Yükselmiş DNMT1 ile ilişkilidir. Antipsikotik ilaç maruziyeti ile ilişkisizdir. (Kanıtlanmış: postmortem insan beyni; tekrarlanmış.)
  • SOX10 hipermetilasyonu: Oligodendrosit gelişiminde önemli bir transkripsiyon faktörüdür; hipermetilasyon → azalmış ekspresyon → miyelin anomalileri. (Kanıtlanmış: postmortem; SOX10’daki polimorfizmler de SCZ başlangıç yaşını etkiler.)
  • GAD1 epigenetik düzensizliği: GAD1, glutamik asit dekarboksilaz-1’i (temel GABA sentez enzimi) kodlar. PFC’de aşırı baskılayıcı DNA ve histon metilasyonu, azalmış H3K4me3 (aktivasyon işareti) ve zayıflamış 3D enhancer-promotör döngüsü gösterir. PFC’deki GABAerjik iletim bozukluğu in vivo nörogörüntüleme ile doğrulanmıştır. (Güçlü: çok sayıda laboratuvar, çok sayıda yöntem.)
  • 3D kromatin mimarisi: GAD1 ve CACNA1C bölgelerindeki kromozomal döngü oluşumları SCZ PFC’sinde bozulmuştur. (Yeni ortaya çıkan; kodlamayan risk varyantlarının önemi bununla açıklanabilir.)
  • HLA gen metilasyon değişiklikleri: PFC’de HLA genlerinin anormal metilasyonu — patogenezde nöroenflamasyonu işaret eder. (Ön bulgu.)
  • HMT yukarı regülasyonu: SCZ beyninde birkaç histon metiltransferaz seviyesinin artması. (Postmortem bulgu; fonksiyonel etkileri belirsiz.)
  • Kromatin düzenleyici mutasyonları: Kromatin düzenleyicilerini kodlayan ~50 gen, nadir monojenik SCZ formları (örneğin KMT1D, KMT2F, ZNF804A duplikasyonları) dahil olmak üzere nörogelişimsel sendromlarla ilişkilendirilmiştir. (Nadir formlar için kanıtlanmış.)

GABAerjik Hipotezi (GABAergic Hypothesis)

Epigenetik, transkriptomik ve şimdi de in vivo nörogörüntüleme çalışmaları arasında tutarlı bir bulgu, SCZ hastalarının PFC’sinde, özellikle GAD1/GAD67 eksprese eden internöronlarda bozulmuş GABAerjik iletimdir. Bu, SCZ’deki en iyi desteklenen mekanistik hipotezler arasındadır. (Bakınız: Epigenetik Düzenleme)

Tedavi Yanıtı Notu (Treatment Response Note)

Mevcut tüm antipsikotikler D2 dopamin reseptörlerini antagonize eder (veya kısmi agonize eder). Pozitif semptomları düzeltirler ancak negatif semptomlar ve bilişsel bozukluklar için çok daha az etkinlik gösterirler. Çoğu hasta eksik yanıt verir. Mevcut klinik uygulamada hiçbir tedavi doğrudan epigenetik mekanizmaları hedeflemez.