🇬🇧 English

Nestler ve ark. (2016) — Ruhsal Hastalıkların Epigenetik Temeli

Tam kaynak: Nestler EJ, Peña CJ, Kundakovic M, Mitchell A, Akbarian S. “Epigenetic Basis of Mental Illness.” The Neuroscientist. 2016 Ekim;22(5):447–463. doi:10.1177/1073858415608147.

Dosya: raw/nihms745234.pdf

Kurum: Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Friedman Brain Institute

Özet

Üç büyük psikiyatrik sendromda rol oynayan epigenetik mekanizmaları ele alan bir derleme makalesi: depresyon, şizofreni (SCZ) ve bipolar bozukluk. Hem hayvan modellerine hem de insan otopsi beyin çalışmalarına dayanmaktadır. Histon modifikasyonlarına ve DNA metilasyonuna odaklanmakta; kodlamayan RNA’ları ve yalnızca periferik doku çalışmalarını birincil kapsam dışında bırakmaktadır.

Temel tez: aberan epigenetik düzenleme tarafından yönlendirilen transkripsiyon disregülasyonu, psikiyatrik bozukluklar genelinde birleştirici bir temadır. Çevresel faktörler (özellikle stres), spesifik beyin bölgelerinde epigenetik makineyi işe alarak hastalık duyarlılığında kalıcı değişikliklere yol açar.

Temel Argümanlar ve Bulgular

Depresyon

Depresyon yalnızca ~%40 kalıtılabilirdir; genetik olmayan (çevresel) faktörler kritik önem taşır.
HDAC inhibisyonu, kemirgen stres modellerinde antidepresan benzeri etkiler gösterir (NAc, hipokampüs, amigdala, PFC).
Kronik sosyal yenilgi stresi, NAc’de G9a/GLP histon metiltransferazları azaltır; H3K9me2’yi (baskılayıcı işaret) düşürür; bu maladaptiftir.
Fluoksetin, belirli gen lokuslarında (örn. Camkiia, Ras) H3K9me2’yi kısmen geri kazandırarak etki eder.
H3K27me3, duyarlı farelerde Rac1‘nin yukarı akışında artar; Rac1’i azaltır ve dendritik dikenleri değiştirir — depresif insanlarda doğrulandı.
Kronik sosyal yenilginin ardından NAc’de Dnmt3a artmış; DNMT inhibitörü RG108’in antidepresan etkileri vardır.
Erken yaşam olumsuzluğu (prenatal stres, anne ayrılığı, düşük anne bakımı), Nr3c1 (glukokortikoid reseptörü), BDNF, Avp, Crf‘de kalıcı epigenetik değişikliklere yol açar; yetişkinlikte stres reaktivitesini değiştirir.
Depresyondaki insan otopsi çalışması sınırlıdır; depresif hastaların PFC’sinde sinapsin genlerinde yüksek H3K4me3 bulundu.

Şizofreni

SCZ ağırlıklı olarak insan otopsi beyin dokusu aracılığıyla çalışılır; hayvan modelleri sınırlıdır.
RELN (reelin) promotörü SCZ’nin PFC’sinde hipermetiledir; azalmış reelin ifadesi ve yüksek DNMT1 ile ilişkilidir.
SOX10 PFC’de hipermetiledir; oligodendrosit işlev bozukluğu ve miyelin anormallikleriyle bağlantılıdır.
GAD1 (GABA sentez enzimi) güçlü epigenetik disregülasyon gösterir: aşırı baskılayıcı DNA ve histon metilasyonu, azalmış H3K4me3 ve PFC’de GAD1 promotörünü güçlendiren zayıflamış 3B kromatin döngülemesi.
3B kromatin mimarisi değişiklikleri CACNA1C‘de de bulundu.
HLA genleri değişmiş metilasyon gösterir; nöroinflamasyona işaret eder.
~50 kromatin düzenleyici gendeki mutasyonlar, nadir SCZ formları dahil nörogelişimsel sendromlarla bağlantılıdır.

Bipolar Bozukluk

SCZ ile önemli epigenetik örtüşme.
HLA9, bipolar hastalarının otopsi beyninde, kanında ve sperminde aberan metilasyon gösterir — mekanizma belirsiz.
Bipolar bozuklukta hipokampüste GAD1 değişmiş DNA metilasyonu.
H3K4 metilasyon düzenleyicileri, bipolar bozukluk için en güçlü genetik risk faktörleri arasında görünür (GWAS verileri, Psikiyatrik Genetik Konsorsiyumu 2015).

Epigenetik Mekanizmalar (Genel)

Nükleozom = histon oktameri (H2A, H2B, H3, H4) etrafına sarılmış DNA.
Histon modifikasyonları: asetilasyon (genellikle aktive edici), metilasyon (bağlama bağlı), fosforilasyon.
Yazıcılar (HAT’lar, HMT’ler), siliciler (HDAC’lar, HDM’ler), okuyucular (kromatin yeniden düzenleme proteinleri).
CpG bölgelerindeki DNA metilasyonu genellikle baskılayıcıdır; 5hmC (TET aracılı) aktivasyonla ilişkilidir — çalışmaların büyük çoğunluğu 5mC ile 5hmC arasında ayrım yapmamaktadır.
Histon kodu hipotezi: bir gendeki modifikasyonların toplamı epigenetik durumu belirler (henüz tam olarak çözümlenmedi).

Bu Wiki’yi Nasıl Günceller

Çekirdek mekanizma sayfası olarak epigenetik düzenlemeyi tanıtır.
Epigenetik çerçeveleme ile depresyon, şizofreni ve bipolar bozukluk için durum sayfaları oluşturur.
HDAC inhibitörleri ve DNMT inhibitörleri için tedavi sayfaları oluşturur.
İki tartışmayı açar: (1) epigenetik değişikliklerin nedensel mi yoksa ilişkisel mi olduğu; (2) periferik epigenetik işaretlerin beyin durumunu yansıtıp yansıtmadığı.

Yazarlar Tarafından Belirtilen Sınırlılıklar

Çalışmaların büyük çoğunluğu 5mC ile 5hmC arasında ayrım yapmamıştır.
Cinsiyet farklılıkları neredeyse hiç çalışılmamıştır.
Genom genelinde epigenetik haritalar büyük ölçüde tamamlanmamıştır.
Nedensel yön (epigenetik değişiklik → bozukluk vs. bozukluk → epigenetik değişiklik) bulguların büyük çoğunluğu için çözümlenmemiştir.
SCZ otopsi çalışmalarının neredeyse tamamı PFC’ye odaklanmaktadır; subkortikal bölgeler yetersiz incelenmiştir.