Scrapie’ye Yeni Proteinimsi Enfeksiyöz Parçacıklar Neden Oluyor (Novel Proteinaceous Infectious Particles Cause Scrapie)

Yazar: Stanley B. Prusiner Yıl: 1982 Kaynak: Science, Vol. 216, No. 4542, ss. 136-144 DOI: 10.1126/science.6801762

Genel Bakış (Overview)

Bu dönüm noktası niteliğindeki makalede Stanley Prusiner, koyun ve keçilerde dejeneratif bir nörolojik bozukluk olan scrapie’ye neden olan enfeksiyöz ajanı tanımlamak için “prion” (prion) terimini tanıtmaktadır. Ajanın esas olarak proteinden oluştuğuna ve saptanabilir bir nükleik asit genomundan yoksun olduğuna dair kanıtlar sunarak, tüm enfeksiyöz ajanların DNA veya RNA içermesi gerektiğini belirten moleküler biyolojinin “merkezi dogmasına” (central dogma) meydan okumaktadır.

Temel Argüman (Core Argument)

Scrapie ajanı, nükleik asitleri değiştiren çoğu prosedüre (örneğin UV radyasyonu, nükleazlar) dirençli olan, ancak proteinleri denatüre eden veya değiştiren işlemlere (örneğin proteazlar, SDS, dietilpirokarbonat) maruz kaldığında inaktive olan “proteinimsi enfeksiyöz bir parçacıktır” (proteinaceous infectious particle - prion). Ajanın benzersiz özellikleri onu virüslerden, viroidlerden ve plazmidlerden ayırır.

Temel Bulgular (Key Findings)

Nükleik Asit İnaktivasyonuna Karşı Direnç (Resistance to Nucleic Acid Inactivation)

  • Bulgu: Scrapie ajanı, yüksek dozda UV radyasyonuna (254 nm) ve çeşitli nükleazlarla (ribonükleazlar, deoksiribonükleazlar) işleme maruz kaldıktan sonra enfeksiyöz kalmaya devam eder.
  • Argüman: Ajan işlevsel bir nükleik asit genomu içerseydi, bu tedaviler enfektivitesini önemli ölçüde azaltırdı. Gözlenen direnç, ajanın ya nükleik asitten yoksun olduğunu ya da nükleik asidinin son derece iyi korunduğunu ve çok küçük olduğunu düşündürmektedir.
  • Kanıt Gücü: Güçlü (nükleik asit modifikasyonuna yönelik birden fazla bağımsız yöntem ajanı inaktive edemedi).

Protein Modifikasyonuna Karşı Duyarlılık (Sensitivity to Protein Modification)

  • Bulgu: Enfektivite; proteinaz K, tripsin, sodyum dodesil sülfat (SDS), üre ve fenol ile işlem dahil olmak üzere proteinleri denatüre eden veya kimyasal olarak değiştiren prosedürlerle önemli ölçüde azalır veya ortadan kalkar.
  • Argüman: Protein denatürasyonu üzerine enfektivite kaybı, ajanın çoğalma ve hastalığa neden olma yeteneği için bir protein bileşeninin gerekli olduğunu gösterir.
  • Kanıt Gücü: Güçlü (çeşitli protein değiştirici tedavilerde tutarlı sonuçlar).

Küçük Moleküler Boyut (Small Molecular Size)

  • Bulgu: İyonlaştırıcı radyasyon ve moleküler elek kromatografisi kullanılarak yapılan hedef boyut analizi, enfeksiyöz birim için yaklaşık 50.000 dalton veya daha az bir moleküler ağırlık önermektedir.
  • Argüman: Bu boyut, nükleik asit genomuna sahip geleneksel bir virüs olsaydı kendi boyutu kadar bir proteini kodlamak için çok küçüktür.
  • Kanıt Gücü: Orta (dolaylı ölçümlere dayalı).

İmmünojenite Eksikliği (Lack of Immunogenicity)

  • Bulgu: Scrapie ajanına karşı doğal formunda antikor üretmeye yönelik kapsamlı çabalar başarısız olmuştur.
  • Argüman: Bu durum, prion proteininin normal bir konakçı proteinine çok yakın olduğunu ve bu nedenle immünolojik toleransa yol açtığını gösterebilir.
  • Kanıt Gücü: Orta (gözlemsel).

Önerilen Mekanizmalar (Mechanisms Proposed)

Prion Çoğalma Hipotezleri (Prion Replication Hypotheses)

Prusiner, sadece proteinden oluşan bir ajanın nasıl çoğalabileceğine dair birkaç varsayımsal model tartışmaktadır:

  1. Saptanamayan Nükleik Asit (Undetected Nucleic Acid): Prion, kendi protein(ler)ini kodlayan çok küçük, son derece iyi korunmuş bir nükleik asit içerir.
  2. Ters Translasyon (Reverse Translation): Bilgi proteinden RNA veya DNA’ya aktarılır (son derece alışılmadık bir durumdur ve merkezi dogmaya aykırıdır).
  3. Protein Güdümlü Protein Sentezi (Protein-Directed Protein Synthesis): Prion proteini kendisinden daha fazlasının sentezini yönlendirir (bu da merkezi dogmaya aykırıdır).
  4. Konakçı Tarafından Kodlanan Prion (Host-Encoded Prion): Konakçı genomu prion proteini genini içerir ve enfeksiyöz ajan, bu genin ekspresyonunu veya normal bir öncülden patolojik forma post-translasyonel modifikasyonunu tetikler.

Bu Makale Ne Katıyor (What this paper adds)

Bu makale prion hipotezini resmileştirmekte ve nükleik asitten yoksun enfeksiyöz ajanların varlığı için kapsamlı bir deneysel temel sağlamaktadır. Scrapie ajanı arayışını virolojiden protein kimyasına kaydırmış ve Creutzfeldt-Jakob hastalığı (CJD) ve kuru gibi diğer “yavaş virüs” (slow virus) hastalıklarını anlamak için yeni bir çerçeve sunmuştur.

Sınırlamalar ve Uyarılar (Limitations and Caveats)

  • Prionun kesin kimyasal yapısı henüz belirlenmemişti.
  • Küçük, iyi gizlenmiş bir nükleik asit olasılığı o dönemde %100 kesinlikle dışlanamamıştı.
  • Çoğalma mekanizmaları spekülatifti.

Açık Sorular (Open Questions)

  • Prion proteininin moleküler yapısı nedir?
  • Prion proteini bir konakçı geni tarafından mı kodlanıyor?
  • Prion tam olarak nasıl nöronal vakuolizasyona ve ölüme neden oluyor?
  • Prionlar Alzheimer veya Parkinson gibi diğer dejeneratif hastalıklarda etiyolojik bir rol oynuyor mu?

Mevcut Wiki Sayfalarını Nasıl Güncelliyor veya Onlarla Nasıl Çelişiyor (How this updates or contradicts existing wiki pages)

  • Alzheimer Hastalığı (Alzheimer’s Disease): Prusiner, prionların Alzheimer’da (bir “yavaş virüs” adayı olarak) rol oynayabileceğini belirtmektedir; bu da AD etiyolojisine ilişkin erken teorilerle bağlantı kurar.
  • Creutzfeldt-Jakob Hastalığı (CJD): CJD, kuru ve scrapie’yi ortak bir bulaşıcı süngerimsi ensefalopati (transmissible spongiform encephalopathy - TSE) ailesinin bir parçası olarak birbirine bağlar.